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自身免疫性肝炎

• 英文名称

• 俗称

• 就诊科室:内科,外科,肝病科,消化内科,风湿免疫科,肝胆外科

• 常见症状:黄疸,蜘蛛痣,低热,肝脾肿大,血小板减少,皮肤瘙痒,内分泌失调,皮疹

• 传染性:不会传染

• 患病部位:腹部

• 遗传性:不会遗传

• 易感人群:所有人

• 相关疾病

感染途径

• 遗传因素

  自身免疫性肝炎不是遗传病,但是具备遗传倾向。遗传倾向即有遗传的可能性,父母遗传给下一代的不是疾病的本身,而是遗传容易发生自身免疫性肝炎的体质,即遗传易感性。遗传是发病的一个重要重要原因,但不是唯一因素。具体病因如下:

  遗传易感性被认为是主要因素,而其他因素可能是在遗传易感性基础上引起机体免疫耐受机制破坏,产生针对肝脏自身抗原的免疫反应,从而破坏肝细胞导致肝脏炎症坏死,并可进展为肝纤维化、肝硬化。AIH治疗的主要目的是缓解症状,改善肝功能及病理组织异常,减慢向肝纤维化的进展。单独应用糖皮质激素或联合硫唑嘌呤治疗是目前AIH的标准治疗方案。

• 环境因素

  自身免疫性肝炎不是传染病,不会传染给其他人。传染病是指传染源(人或是其他寄主)携带病原体,通过传播途径感染易感者的疾病。自身免疫性肝炎是非感染性疾病,无传染源存在,自然没有传染之说。具体病因如下:

  遗传易感性被认为是主要因素,而其他因素可能是在遗传易感性基础上引起机体免疫耐受机制破坏,产生针对肝脏自身抗原的免疫反应,从而破坏肝细胞导致肝脏炎症坏死,并可进展为肝纤维化、肝硬化。AIH治疗的主要目的是缓解症状,改善肝功能及病理组织异常,减慢向肝纤维化的进展。单独应用糖皮质激素或联合硫唑嘌呤治疗是目前AIH的标准治疗方案。

症状

• 黄疸,蜘蛛痣,低热,肝脾肿大,血小板减少,皮肤瘙痒,内分泌失调,皮疹

  1.临床表现:本病以女性多见,主要见于青少年期,绝大多数为10~30岁,以10~20岁为发病高峰,另一个小高峰年龄为绝经期女性。起病大多隐袭或缓慢,约20%~25%的起病类似急性病毒性肝炎。最常见的症状是疲乏(85%),其次是黄疸(77%),皮肤瘙痒(36%)。最常见的体征是肝肿大(78%),脾肿大可出现在有肝硬化(56%)和无肝硬化(32%)患者,58%的可发现蜘蛛痣,常位于面部、颈部和手臂。

  自身免疫性肝炎全身性的肝外表现更为明显与多见,有时其症状掩盖了原有的肝病。肝外表现常见的有:

  1.1.对称性游走性关节炎,可反复发作,无关节畸形。

  1.2.低热、皮疹、皮肤血管炎和皮下出血。

  1.3.内分泌失调:有类Cushing面容、紫纹、痤疮、多毛、女性闭经、男性乳房发育、桥本甲状腺炎、甲状腺功能亢进、糖尿病等。

  1.4.肾脏病变:有肾小管性酸中毒、肾小球肾炎(常为轻型),肾活检显示肾小管有结节状免疫球蛋白沉积。

  1.5.血液系统:血液系统的改变有轻度贫血、白细胞和血小板减少,后两者由于脾功能亢进或自身免疫性的抗白细胞或血小板抗体。

  1.6.胸膜炎、间质性肺炎、肺不张、纤维性肺泡炎和肺间质纤维化,偶有肺动一静脉瘘形成、肺动脉高压。

  1.7.其他:常伴有干燥综合征、溃疡性结肠炎等自身免疫性疾病。

  2.分类:AIH的亚型分类:

  2.1.AIH-Ⅰ型

  本型即所谓经典的或狼疮型肝炎,为最常见型,占80%~95%。特点是ANA或SMA(或肌动蛋白抗体)阳性,或两者均阳性。同时伴有高γ-Gl血症和其他自身免疾病现象。可出现HLA-A1、B8、DR3或DR4阳性。病人多为40岁以下或更年轻的女性。大约40%病人呈急性发病,酷似急性病毒性肝炎,易反复发作或慢性发展。部分病人可伴有甲状腺功能亢进、溃疡性结肠炎和类风湿关节炎等自身免疫性疾病。本型对糖皮质激素的治疗有效,但易受遗传背景的影响。

  近来,AIH-Ⅰ型又细分两型:Ⅰa型(ANA阳性)与Ⅰb型(肌动蛋白抗体阳性)。Ⅰb型又称为肌动蛋白抗体阳性肝炎。此外,还有学者将Ⅰ型分为ANA型与HCV RNA阳性型,后者另称为HCV相关性AIH。

  2.2.AIH -Ⅱ型

  本型特点是血清肝一肾微粒体(LKM-1)抗体阳性,或同时肝细胞溶质(LC1)抗体阳性。好发女性,年龄6个月~77岁,最常见为2~14岁。γ-G1也常伴发其他自身免疫性疾病遗传背景,常见HLA-A1和HLA-Bs,少数病人为HLA-DR3和DR4。LKM-l抗体的靶抗原在肝细胞膜表达升高。

  AIH-Ⅱ型也呈急性发病,可有黄疸。本型同AIH-Ⅰb型的最大区别在Ⅰb的肌动蛋白抗体可高达100%。而LKM-Ⅰ抗体几乎近于零;相反AIH-Ⅱ型的LKM-Ⅰ抗体几乎达100%,而肌动蛋白抗体几乎不存在。AIH-Ⅱ型预后较差,多因严重的肝功能衰竭而死亡,少数存活者可发展为非活动性肝硬化,症状少,可长期保持正常生活。

  AIH-Ⅱ型常伴HCV感染。为此,根据有无HCV的感染又分为Ⅱa型和Ⅱb型。Ⅱa型发病年龄小,多为女性,无HCV感染标志及相关的GOR抗体。但细胞色素氧合酶(P450ⅡD6)抗体常阳性且滴度高。ALT较低,对激素治疗反应良好。Ⅱb型发病年龄大,无女性优势,但伴有HCV感染标志及GOR抗体阳性。常有典型慢性病毒性肝炎表现。P450ⅡD6抗体很少阳性。

  2.3.AIH-Ⅲ型

  本型特点是可溶性肝抗原(SLA)抗体阳性,ANA及LKM-Ⅰ抗体阴性。1994年国际慢性肝炎分类中又将SLA/IP(肝-胰)自身抗体作为AIH-Ⅲ型的诊断要点。本型好发女性,平均年龄37岁(17~67岁)。临床症状、化验、HIA表型和激素疗效多与Ⅰ型相似。

  Ⅱ、Ⅲ型临床少见,亚洲人种更少见。尤其是Ⅲ型。近来又有学者提出对仅有抗肌动蛋白抗体(ASMA)阳性者诊断为AIH-Ⅳ型。目前分型主要建立在免疫学方面和特异性标志的研究。

检查指标及确诊

• 检查指标

  自身免疫性肝炎的诊断:

  1.实验室检查:

  1.1.转氨酶活性:常显著上升,ALT常高于正常值10倍以上,ALT高于AST。血清胆红素水平中度升高。自身免疫性肝炎典型的表现是突出的高丙种球蛋白血症。

  1.2.免疫血清学检查:多种自身抗体阳性为本病的特征。

  1.2.1.抗核抗体(ANA)80%的患者体内有此抗体,其滴度和血清7一球蛋白水平相一致。

  1.2.2.平滑肌抗体(SMA)约70%病例阳性,为IgM,其抗原和平滑肌与骨骼肌的S肌动蛋白有关,也存在于肝细胞膜和细胞骨架的收缩成分,因而SMA也可看做是肝细胞损坏的结果。

  1.2.3.可溶性肝抗原抗体(抗-SLA)为针对一种可溶性肝抗原的非器官特异性抗体,主要存在于年轻女性病例中,这类患者对类固醇激素治疗反应良好。

  1.2.4.抗肝一肾微粒体抗体(LKM),是Ⅱ型AIH的主要特征。细胞色素P450ⅡD6是LKMl靶抗原,主要存在于年轻或幼小女性患者体内,多呈高滴度阳性,该类患者症状严重,对皮质类固醇反应较好。

  1.2.5.线粒体抗体(AMA)30%的病例阳性。

  1.3.自身免疫性肝炎的血清学分型:自身抗体为自身免疫性肝炎的特殊标志,根据自身抗体可将自身免疫性肝炎分为三个类型。

  2.诊断标准:

  2.1.AIH的一般诊断标准:鉴于旧的诊断标准已不适用,新的国际诊断标准又较繁琐。兹参照1996年日本修订的AIH诊断指征及西方标准,综合如下。

  2.1.1.主要标准:

  高γ-Gl血症或IgG升至2g/dl以上。

  肝炎病毒标志(如HBV、HCV等)阴性(偶伴有HCV血症或病毒既往感染标志)。

  血中自身抗体(ANA、SMA、SLA、LKM、ASGPR)阳性。特别是ANA与SMA。

  HLA-B8、DR3、DR4阳性(非白人种HLA型不做主要诊断标准,此时可依对免疫抑制剂呈良好反应为据)。

  肝组织学证据(伴有肝细胞坏死及碎屑样坏死的慢性肝炎或肝硬化。常见明显的浆细胞浸润,有时呈急性肝炎象)。

  2.1.2.辅助标准:

  中年以下女性好发。

  常伴有自身免疫疾病的发病特点或有关疾病。

  关节痛。

  血清转氨酶持续或反复性升高。病程呈波动性变化c

  除外酒精性、药物性、代谢性等其他肝病。

  凡符合1~4项主要标准者可考虑AIH,进一步做肝组织学检查。若符合全部5项主要标准则可确诊。辅助标准可做参考。对疑难病例应参照下述国际标准诊断。

  2.2.AIH的国际诊断标准:1992年在英国布莱顿召开了国际AIH专题讨论会,提出了AIH的诊断标准及计分法(scoring system)诊断标准。

  该国际诊断标准,明显提高了对AIH疑难病例的诊断与同其他肝病的鉴别。对暂时定为“拟诊”的病例,在观察中一旦出现规定的指标,或对激素治疗显示良好反应,最后可将“拟诊”升为“确诊”。AIH及计分诊断标准中“最低必需项目”计分法,有助于对缺乏肝活检标本或无特异性敏感指标(如HCV RNA-PCR)的情况下做出诊断。然而对于“确诊”,不应只考虑总分而缺乏肝组织学指标。这就显示出“附加项目”计分法的重要性,尤其是对疑难病例。本诊断标准,原则上是排除病毒性肝炎的,但有时是存在偶然性合并或既往感染的血清标志,则按规定减分后评价。最近Labrecque等报道,抗嗜中性白细胞胞质抗体(antineuLrophil cytoplasmic antibody,ANCA)可在90%的AIH-Ⅰ型病人出现,并指出有助于诊断那些常规自身抗体阴性的AIH-Ⅰ型病人。

  3.鉴别诊断:

  3.1.病毒性肝炎:本病的临床表现特点与AIH相似,但肝外多系统表现较少见,男性多于女性,好发人群为东南亚和东亚地区的黄种人。实验室检查的特点是血清中可检获病毒标志抗原,二者在临床表现上的不同是AIH好发于女性,多见于北欧、西欧的白种人,肝外多系统表现常见。在化验检查上AIH有高γ一球蛋白血症,血清中存在多种高滴度的自身抗体,如ANA、SMA、LKM、抗一SLA;而病毒性肝炎患者血清中主要是肝炎病毒标志物阳性。二者在治疗反应上AIH对皮质激素疗效好,病毒性肝炎对皮质激素疗效差。

  3.2.酒精性肝病:酒精性肝病患者多有酗酒史,每日饮酒超过40g,大于5年,男性多于女性,临床表现为疲乏、食欲不振、腹胀、恶心、呕吐、营养不良等,体征有肝脏肿大,发展到肝硬化可出现脾大、腹水、上消化道出血等.实验室检查AST>ALT,GGT升高。二者的鉴别是酒精性肝病患者多种自身抗体如ANA、SMA、IKM及抗一SLA检测均阴性。

  3.3.原发性胆汁性肝硬化(PBC):本病多发于中年女性,临床特点是:乏力、皮肤瘙痒,后期可出现黄疸和黄色疣。实验室检查的特点是ALP和Y一球蛋白升高,血清IgM、胆红素升高,转氨酶(ALT或AST)在大多数患者中只是轻微升高,抗线粒体抗体(AMA)阳性,组织学上主要表现为小叶间胆管和界板胆管的慢性非化脓性胆管炎。

  3.4.原发性硬化性胆管炎(PSC):本病好发于25—40岁男性,临床表现为进行性梗阻性黄疸,常伴有溃疡性结肠炎、克罗恩病或腹膜后纤维化;实验室检查特点是ALP升高;转氨酶升高;ERC37及PTC检查可见胆管有节段性弥漫性病变,典型的呈念珠样病变。

  3.5.药物性肝病:药物性肝病的特征是起病前1~4周内有服用对肝脏损伤作用的药物史,比如扑热息痛、利福平、甲基多巴、呋喃坦啶等,临床症状有发热、皮疹、皮肤瘙痒、乏力、纳差、黄疸等。实验室检查若以肝实质损害为主,表现为ALT和AST升高,若以胆汁淤积为主则表现为ALP升高,周围血内嗜酸粒细胞可增高。各种肝炎病毒血清标志物均阴性。二者在临床表现上的不同是棚患者多见于女性,典型表现为瘙痒、关节疼痛和黄疸,症状的发生和消退与服药无关是鉴别的要点;二者在生化检查上的鉴别是AIH有ANA、SMA、LKM及抗一SLA等多种自身抗体。

治疗

• 一般治疗

  1.自身免疫性肝炎的治疗概要:

  自身免疫性肝炎认为免疫抑制剂肾上腺皮质激素加硫唑嘌呤有肯定的疗效。注意休息。单用免疫抑制剂或低剂量泼尼松与硫唑嘌呤联合使用是所有AIH的主要冶疗方法。出现其他相关的严重并发症肝移植术成了唯一的治疗手段。

  2.自身免疫性肝炎的详细治疗:

  自身免疫性肝炎的治疗:

  2.1.治疗原则

  抑制异常免疫反应,纠正免疫调节失衡。目前认为免疫抑制剂肾上腺皮质激素加硫唑嘌呤有肯定的疗效。

  2.2.治疗方法

  2.2.1.一般治疗

  注意休息。严禁饮酒,加强营养,补充多种维生素,严禁饮酒和使用肝毒性药物,去除感染病灶。

  2.2.2.免疫抑制剂治疗

  目前,单用免疫抑制剂或低剂量泼尼松与硫唑嘌呤联合使用是所有AIH的主要冶疗方法,其中联合疗法更优。接受免疫抑制剂治疗的病人其症状可明显减轻,肝功能可得到改善,能在一定程度上提高存活率。

  作用机制皮质激素具有亲脂性。能弥散达胞质中与糖皮质激素受体相结合,再至细胞核与糖皮质激素反应基因作用,制约IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-12、γ干扰素和TNFa等细胞因子表达。另外。它可抑制核因子-κB(NF-κB)活性、缩短细胞因子mRNA的半衰期和阻碍细胞因子对靶细胞的作用。泼尼松在肝内转化为泼尼松龙,非结合泼尼松龙是发挥治疗作用和引起不良反应的活性代谢产物。晚期肝病可影响泼尼松转化。而低白蛋白血症者携带泼尼橙龙的能力下降,高胆红素血症者体内胆红素竞争性替代结合的泼尼松龙,从而增加血清非结合泼尼松龙的水平。肝硬化病人转化泼尼松的能力明显降低,但这种效应还设有影响到治疗的结果。所以,泼尼松可优先于更为昂贵的泼尼松龙用于各期的AIH。

  硫唑嘌呤是嘌呤拮抗剂,在血液中转化为6-巯基嘌呤(6-MP),再经酶作用转化为活性代谢产物6-巯基鸟嘌呤,可干扰细胞循环.影响淋巴细胞迅速分化增殖。硫代嘌呤甲基转移酶介导男外的6-MP清除途径,其活性的差异可影响治疗作用和药物毒性,对有血细胞减少症的病人使用前应了解巯基嘌呤甲基转移酶的转化能力。硫唑嘌呤的作用缓慢,发挥充分疗效的时同可能在治疗后3个月或更长。

  治疗指征

  免疫抑制剂治疗的适应证为:

  病程至少10周以上;

  血清ALT 10倍于正常值或5倍于正常值伴血清球蛋白增高2倍;

  组织学呈碎屑样坏死、桥状坏死、伴有或不伴有肝硬化。ALT>正常3倍以上,持续3~6个月者应及时应用糖皮质激素冶疗。联合治疗方案最佳指征为绝经期后、骨质疏松或椎体压缩、糖尿病、高血压、肥胖、精神不稳定或抑郁。泼尼松方案最佳指征为血细胞减少、怀孕、括动的恶性肿瘤、病程短和硫代嘌呤甲基转移酶缺陷。注意长期低内蛋内血症(白蛋白22.8μmol/L达5个月以上)很易发生药物相关性并发症。血清白蛋白水平每减少10g/L,则血清非结合泼尼松龙水平增加50ng/mL。

  治疗方案

  国外使用标准免疫抑制治疗方案治疗AIH已有30余年的历史,积累了丰富的经验。能缓解80%以上病人的病情。所有类型的AIH治疗均首选泼尼松联合硫唑嘌呤,此疗法与单用2倍的泼尼松疗效相同,但副作用明显降低。

  联合治疗方案第l周,泼尼松3mg/d,硫唑嘌呤50mg/d;第2周,泼尼松20mg/d,硫唑嘌呤50mg/d;第3~4周,泼尼松15mg/d,硫唑嘌呤50mg/d。此后,泼尼松10mg/d,硫唑嘌呤5Omg/d,一直维持到治疗终点。所谓治疗终点即临床症状缓解,生化和组织学指标提示肝脏炎症完全得到控制(AST

  泼尼松治疗方案:第l周,泼尼松60mg/d;第2周,泼尼松40mg/d;第3~4周,泼尼松30mg/d;此后,泼尼松20mg/d,一直维持到治疗终点。

  治愈指标

  .MH的治愈指标为:缓解症状,AIIT水平降至正常上限2倍以下,肝脏炎症为轻微的门脉性肝炎乃至恢复正常。肝活检组织学评价是确认缓解和治疗终点的主要指标。一般治疗3个月后,有l/3病人血清转氨酶下降,6个月后下降率达2/3,6~12个月后,随着生化指标正常,组织学病变逐渐好转。如果病人对治疗无反应则可能发展为肝硬化。

  2.2.3.其他药物治疗的研究

  如果常规治疗用泼尼松单一治疗或泼尼松与硫唑嘌呤联合治疗不能诱导病情缓解,可以在严密监控下试用其他免疫抑制剂治疗。

  环孢菌素A:少数常规治疗失败的患者改用环抱菌素A治疗,可取得诱导病情缓解的效果。多中心临床观察证实,环抱苗素A在诱导缓解后,继续用低剂量强的松与硫唑瞟呤联合治疗可获得病情持续缓解。Ⅰ型与Ⅱ型自身免疫性肝炎对于环孢菌素的治疗应答无差异,一般副反应较小,患者能很好的耐受。

  他克罗姆:为大环内脂类抗生素,具有免疫抑制活性,比环孢菌素估计大10—100倍。曾在少数患者临床试用,3mg/kg2次/d,治疗3个月后AST、ATL和胆红素值好转,其应用价值有待验证。

  类固醇-布地奈德:是第2代糖皮质类固醇药物,口服可在肝脏发挥90%首过效应。因此,可在肝脏内发挥足够的抑制肝脏内淋巴细胞的效果,全身副反应却较低。初步临床试用证实具有降低ALT的效果。尚待更多的病例观察,才能作出评价。

  环磷酰胺:有报道因常规治疗不能耐受的3名患者,改用环磷酰胺1一1.5mg/kg联合皮质激素治疗(起始虽为1mg/kg.逐渐降低剂量)获得组织学好转.以后改为维持用药,2.5—10mg/d皮质类固醇和50mg环磷酰胺隔日一次。

  Myopnenolate mofetil(MMF):是一新型免疫抑制剂,现用于器官移植,MMF通过抑制嘌呤核苷酸的合成,降低淋巴细胞的增殖,另一与环磷酰胺的差异是可抑制免疫球蛋白的合成。如果免疫球蛋白在自身免疫性肝炎的发病机制中确有重要意义,MMF可能是一很有价值开发的新治疗药物。

  2.2.4.肝移植

  尽管AIH的治疗已有很大进展.但仍有部分病人免疫抑制剂治疗无效,最后会发展至终末期肝病,或出现其他相关的严重并发症。此时,肝移植术成了唯一的治疗手段。肝移植后病人及移植物生存率为84%~92%,移植后10年生存率为75%,所有病人在2年内自身抗体和高γ球蛋白血症消失。术后5年左右的复发率为17%。

用药

注射用胸腺肽:阳性反应者忌用;对于过敏体质者,注射前或治疗终止后再用药时需做皮内敏感试验(配成25μg/ml的溶液,皮内注射0.1ml),阳性反应者禁用;如出现混浊或絮状沉淀物等异常变化,禁忌使用;孕妇及哺乳期妇女慎用。

饮食

• 饮食保健

  饮食宜忌

  1.宜:饮食宜高糖、高热量、高蛋白、低脂肪。定量定时,保证充分的维生素、纤维素。急性期饮食宜清淡;宜选用具有治疗作用的食物,如大麦苗、南瓜根、柚子、荸荠、泥鳅、豆腐、蛤蜊、田螺、茭白、甘薯、金针菜、薏米、蚌、玉米须、芹菜;改善肝功能的食物;泥鳅、鲫鱼、鱼鳔、带鱼、瘦猪肉、甲鱼、金针菜、木耳、鸭、沙虫、银鱼、兔肉、红枣、花生、冰糖。

  2.忌:忌酒、烟;忌辛辣刺激性食物,如葱、蒜、韭菜、桂皮、花椒、辣椒;忌肥腻高脂肪食物,如肥猪肉、狗肉等;腹水病人忌过咸食物,限制水入量;肝硬化病人忌多骨刺、粗纤维食物。